Интерферон бета 1б эффект при рассеянном склерозе


Интерферон бета-1b - официальный сайт производителя

Рекомбинантный интерферон бета-1b выделяют из клеток Escherichia coli, в геном которых внедрен ген человеческого интерферона бета, кодирующий аминокислоту серин в 17-й позиции. Интерферон бета-1b представляет собой негликозилированный белок молекулярной массы 18500 дальтон, состоящий из 165 аминокислот.

Фармакодинамика

Интерфероны по своей структуре являются белками и принадлежат к семейству цитокинов. Молекулярная масса интерферонов находится в диапазоне от 15000 до 21000 Дальтон. Выделяют три основных класса интерферонов: альфа, бета и гамма. Интерфероны альфа, бета и гамма имеют схожий механизм действия, однако различные биологические эффекты. Активность интерферонов видоспецифична, и, следовательно, изучить их эффекты возможно только на культурах клеток человека или in vivo на человеке.

Интерферон бета-1b обладает противовирусной и иммуномодулирующей активностями. Механизм действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе до конца не установлен. Однако известно, что биологический эффект интерферона бета-1b опосредуется его взаимодействием со специфическими рецепторами, которые обнаружены на поверхности клеток человека. Связывание интерферона бета-1b с этими рецепторами индуцирует экспрессию ряда веществ, которые рассматриваются в качестве медиаторов биологических эффектов интерферона бета-1b. Содержание некоторых из этих веществ определяли в сыворотке и фракциях клеток крови больных, получавших интерферон бета-1b. Интерферон бета-1b снижает связывающую способность рецептора интерферона гамма и повышает его интернализацию и деградацию. Кроме того, интерферон бета-1b повышает супрессорную активность мононуклеарных клеток периферической крови.

Не проводилось целенаправленных исследований с целью определения воздействия интерферона бета-1b на функцию сердечно-сосудистой системы, дыхательной и эндокринной систем.

Результаты клинических исследований

Ремиттирующий рассеянный склероз:
В рамках контролируемого клинического исследования пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза, способных к самостоятельной ходьбе (EDSS от 0 до 5,5), получавших препарат интерферона бета-1b, получены данные, о том, что препарат снижает частоту обострений на 30%, уменьшает тяжесть обострений и число госпитализаций по причине основного заболевания. В дальнейшем были показаны увеличение интервала между обострениями и тенденция к замедлению прогрессирования ремиттирующего рассеянного склероза.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз:

Было проведено два контролируемых клинических исследования, включивших 1657 пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза. В исследованиях приняли участие пациенты с исходным значением EDSS от 3 до 6,5 баллов, т.е. пациенты были способны самостоятельно ходить. При оценке главной конечной точки исследования “время до подтвержденной прогрессии”, т.е. способности замедлять прогрессирование заболевания в исследованиях, были получены противоречивые данные.

Одно из двух исследований показало статистически значимое замедление скорости прогрессирования инвалидизации (отношение рисков = 0.69 при 95% доверительном интервале (0.55, 0.86), р=0.0010, снижение рисков составило 31% в группе терапии интерфероном бета-1b) и увеличение времени до момента утраты возможности передвигаться самостоятельно, т.е. использования инвалидного кресла или EDSS 7,0 (отношение рисков = 0.61 при 95% доверительном интервале (0.44, 0.85), р=0.0036, снижение рисков составило 39% в группе терапии интерфероном бета-1b) среди пациентов, принимавших интерферон бета-1b. Терапевтический эффект препарата сохранялся и в последующем периоде наблюдения вне зависимости от частоты обострений.

Во втором исследовании препарата интерферона бета-1b у пациентов с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза не показано замедления скорости прогрессирования. Однако, пациенты, включенные в это исследование, имели меньшую активность заболевания, нежели пациенты в других исследованиях при вторично-прогрессирующем течении рассеянного склероза. При проведении ретроспективного мета-анализа данных обоих исследований показан статистически значимый эффект (р=0,0076, при сравнении групп пациентов, получавших интерферон бета-1b 8 млн МЕ, и группы плацебо).

Ретроспективный анализ по субгруппам показал, что влияние на скорость прогрессирования более выражено в группе пациентов с высокой активностью заболевания до начала терапии (отношение рисков = 0.72 при 95% доверительном интервале (0.59, 0.88), р=0.0011, снижение рисков составило 28% в группе пациентов с обострениями или быстрой прогрессией EDSS, получавших интерферон бета-1b, в сравнении с группой плацебо). По результатам проведенного анализа можно заключить, что анализ частоты рецидивов и быстрой прогрессии EDSS (EDSS> 1 балла или > 0,5 при базовой EDSS≥6 баллов за предшествующие терапии два года) может способствовать выявлению пациентов с активным течением заболевания. В данных исследованиях было также показано снижение частоты обострений (30%). Не было показано, что интерферон бета-1b оказывает влияние на продолжительность обострений.

Клинически-изолированный синдром:

Одно контролируемое клиническое исследование интерферона бета-1b провели у пациентов с клинически изолированным синдромом (КИС). КИС предполагает наличие единственного клинического эпизода демиелинизации и/или, по крайней мере, двух клинически не проявляющих себя очагов на Т2-взвешенных изображениях МРТ, которых недостаточно для постановки диагноза клинически достоверного РС. Установлено, что КИС с большой вероятностью в дальнейшем приводит к развитию рассеянного склероза.

В исследование включались пациенты с одним клиническим очагом или двумя и более очагами на МРТ, при условии, что все альтернативные заболевания, которые могли бы служить наиболее вероятной причиной имеющихся симптомов, кроме рассеянного склероза, были исключены.

Это исследование состояло из двух фаз, плацебо-контролируемой фазы и фазы последующего наблюдения. Плацебо-контролируемая фаза имела продолжительность 2 года или до момента перехода пациента в клинически достоверный рассеянный склероз (КДРС). После завершения плацебо-контролируемой фазы пациент переводился в фазу последующего наблюдения на фоне терапии интерфероном бета-1b. С целью оценки раннего и отсроченного эффекта назначения интерферона бета-1b сравнивались группы пациентов, первоначально рандомизированных на интерферон бета-1b (группа немедленного лечения) и плацебо (группа отсроченного лечения). В ходе исследования пациенты и исследователи оставались заслеплены относительно распределения пациентов в группы терапии.

Таблица 1. Эффективность интерферона бета-1b в рамках клинических исследований BENEFIT и продленного наблюдения пациентов исследования BENEFIT.

 

Результаты 2 летней терапии

Плацебо-контролируемая фаза

Результаты 3-го года терапии

Последующая фаза открытой терапии

Результаты по итогам 5-го года наблюдения

Последующая фаза открытой терапии

 

Интерферон бета-1b

8 млн МЕ

 

 

 

 

 

n=292

Плацебо

 

 

 

 

 

 

 

n=176

Группа немедленного лечения  интерфероном бета-1b

8 млн МЕ

n=292

Группа отсроченного лечения интерфероном бета-1b

8 млн МЕ

 

 

n=176

Группа немедленного лечения  интерфероном бета-1b

8 млн МЕ

 

 

n=292

Группа отсроченного лечения интерфероном бета-1b

8 млн МЕ

 

 

n=176

Число пациентов завершивших данную фазу

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

Основные показатели эффективности

Время до развития клинически достоверного рассеянного склероза (КДРС)

По Каплан-Майеру

28%

45%

37%

51%

46%

57%

Уменьшение риска

47% в сравнении с плацебо

41% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b

37% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b

отношение рисков при 95% ДИ

HR=0.53[0.39,0.73]

 

HR=0.59[0.42,0.83]

 

HR=0.63[0.48,0.83]

 

Лог-ранговый тест

p

интерферон бета-1b продлил время до наступления КДРС на 363 дня, от 255 дней в группе плацебо (до 618 дней в группе интерферона бета-1b)

P=0.0011

P=0.0027

Время до трансформации в РС по критериям Мак-Дональда

По Каплан-Майеру

69%

85%

Не являлся главной конечной точкой

Не являлся главной конечной точкой

Уменьшение риска

43% в сравнении с группой плацебо

отношение рисков при 95% ДИ

HR=0.57[0.46,0.71]

 

Лог-ранговый тест

p

Время до прогрессии EDSS

По Каплан-Майеру

Не являлся главной конечной точкой

16%

24%

25%

29%

Уменьшение риска

40% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b

24% в сравнении с группой отсроченного лечения интерфероном бета-1b

отношение рисков при 95% ДИ

HR=0.60[0.39,0.92]

 

HR=0.76[0.52,1.11]

 

Лог-ранговый тест

P=0.022

P=0.177

В плацебо-контролируемой фазе исследования интерферон бета-1b статистически достоверно предотвращал переход КИС в КДРС. В группе пациентов, получавших интерферон бета-1b, показана задержка трансформации в достоверный рассеянный склероз по критериям Мак-Дональда (см. таблицу 1).

Анализ подгрупп в зависимости от исходных факторов продемонстрировал эффективность интерферона бета-1b в отношении предотвращения трансформации в КДРС во всех подгруппах. Риск трансформации в КДРС в течение 2 лет был выше в группе пациентов с монофокальным КИС с 9 и более очагами на Т2-взвешенных изображениях или с наличием очагов, накапливающих контраст, по данным МРТ в начале исследования. Эффективность интерферона бета-1b в группе пациентов с мультифокальными клиническими проявлениями не зависела от исходных показателей МРТ, что свидетельствует о высоком риске трансформации КИС в КДРС у пациентов данной группы.

В настоящее время нет общепринятого определения высокого риска, однако к группе высокого риска развития КДРС можно отнести пациентов с моноочаговым КИС (клиническим проявлением 1 очага в ЦНС) и по крайней мере 9 очагами на МРТ в Т2-режиме и/или накапливающим контрастное вещество. Пациенты с многоочаговым КИС (клиническими проявлениями >1 очага в ЦНС) относятся к группе высокого риска развития КДРС независимо от количества очагов на МРТ. В любом случае, решение о назначении интерферона бета-1b должно быть принято, исходя из заключения о высоком риске развития КДРС у пациента.

Терапия с интерфероном бета-1b хорошо переносилась пациентами, на что указывает низкий процент выбывших пациентов (93% завершили исследование).
Для улучшения переносимости проводилось титрование дозы интерферона бета-1b, применялись нестероидные противовоспалительные препараты в начале терапии. Кроме того, применялся автоинжектор у большинства пациентов на протяжении всего исследования.

В дальнейшем интерферон бета-1b сохранял высокую эффективность по способности предотвращать развитие КДРС после 3 и 5 лет наблюдения (табл. 1), несмотря на то, что большинство пациентов, получавших плацебо, начали терапию интерфероном бета-1b через два года после начала исследования. Подтвержденная прогрессия EDSS (увеличение EDSS, по крайней мере, на одном визите в сравнении с исходным значением) была ниже в группе немедленного лечения (табл. 1, значительный эффект выявлен на 3-м году терапии, но на 5-м эффект отсутствует). У большинства пациентов в обеих группах не было прогрессирования инвалидности за 5-летний период. Не получено убедительных доказательств в пользу влияния на данный исход немедленного назначения интерферона бета-1b. Не показано влияния немедленного лечения интерфероном бета-1b на качество жизни пациентов.

Ремиттирующий, вторично-прогрессирующий рассеянный склероз и клинически-изолированный синдром:
Эффективность интерферона бета-1b показана во всех клинических исследованиях по способности уменьшать активность заболевания (острое воспаление в ЦНС и стойкое повреждение ткани), оцененную по показателям магнитно-резонансной томографии (МРТ). Соотношение клинической активности рассеянного склероза и активности заболевания по МРТ - показателям в настоящее время до конца не установлено.

Фармакокинетика
После подкожного введения интерферона бета-1b в рекомендуемой дозе 8 млн МЕ его сывороточные концентрации низкие или вообще не определяются. В связи с этим, сведений о фармакокинетике препарата у больных рассеянным склерозом, получающих интерферон бета-1b в рекомендуемой дозе, нет. После подкожного введения 16 млн МЕ интерферона бета-1b максимальные уровни в плазме составляют около 40 МЕ/мл через 1- 8 ч после инъекции.

По результатам многочисленных клинических исследований клиренс интерферона бета-1b и период полувыведения препарата из сыворотки составляет в среднем 30 мл/мин/кг и 5 часов соответственно. Абсолютная биодоступность интерферона бета-1b при подкожном введении равняется примерно 50%.

Введение интерферона бета-1b через день не приводит к повышению уровня препарата в плазме крови, а его фармакокинетика в течение курса терапии, по-видимому, не меняется. При подкожном применении интерферона бета-1b в дозе 0,25 мг через день уровни маркеров биологического ответа (неоптерин, бета2-микроглобулин и иммуносупрессивный цитокин интерлейкин-10) значительно повышались по сравнению с исходными показателями через 6-12 ч после введения первой дозы препарата. Они достигали пика через 40-124 ч и оставались повышенными на протяжении 7-дневного (168 ч) периода исследования. Связь между уровнями в плазме интерферона бета-1b или уровнями индуцированных им маркеров и механизмом действия интерферона бета-1b при рассеянном склерозе не установлена.

Интерфероны и рассеянный склероз | Компетентно о здоровье на iLive

Предварительные испытания интерферонов в лечении рассеянного склероза были начаты в начале 1980-х годов. Интерфероны были впервые описаны Isaacs и Lindemann в 1957 г. как растворимая субстанция, защищающая клетки от вирусной инфекции. Позднее было обнаружено, что интерфероны оказывают антипролиферативное и иммуномодуляторное действие и могут служить эффективным противоопухолевым средством. Выделяют интерфероны I типа, к которым относятся ИНФa (15 подтипов) иИНФb* (1 подтип), и интерфероны II типа, к которым относится ИНФу. Кроме того, существуют еще два типа интерферонов - ИНФ-тетта и ИНФ-омега. Интерфероны I типа имеют сходные структурные и функциональные характеристики и общий рецептор. Интерфероны II типа отличаются по структуре и взаимодействуют с другим рецептором. Тем не менее, биологические механизмы их действия сходны. Интерфероны связываются с рецепторами на поверхности клеток и активируют семейство транскрипционных агентов, называемых STAT-белками (Signa1 Transducers and Activators of Transcription - передатчики сигналов и активаторы транскрипции), которые образуют комплекс с ДНК-связанным белком, с помощью которого транслоцируются в ядро и модулируют транскрипцию интерферон-стимулирующихся генов - ИСГ. Интерфероны I и II типов по-разному активируют белки, участвующие в тирозин-зависимом фосфорилировании STAT-белков, что может предопределять специфичность их действия.

Интерфероны I типа. ИНФа и ИНФb* представляют собой гликопротеины, включающие 166 аминокислот, причем 34% аминокислотной последовательности у них совпадает. Их гены локализованы на 9-й хромосоме. ИНФа преимущественно продуцируется лейкоцитами, а ИНФb* - фибробластами. Однако некоторые клетки продуцируют оба типа интерферона. Продукция интерферонов индуцируется двойной извитой вирусной ДНК, ИНФа и ИНФу. Противовирусный эффект обеспечивается селективной индукцией определенных ферментов, осуществляемой через 2'5'-олигоаденилат, который является маркером активности интерферонов. Интерфероны I типа обладают также антипролиферативным действием и способствуют дифференциации клеток.

Первый важнейший шаг в длительном лечении рассеянного склероза был сделан в 1993 году, когда ИНФбета1b стал первым нецитотоксическим препаратом, который оказался способен оказывать существенное влияние на течение заболевания и был разрешен к применению при рассеянном склерозе. Эффективность препарата была доказана в многоцентровом исследовании III фазы, показавшем, что на фоне лечения достоверно снижается частота обострений, уменьшаются продолжительность периода до развития первого обострения, а также тяжесть обострений и степень поражения мозга по данным MPT. Кроме того, была отмечена тенденция к уменьшению степени функционального дефекта у больных, лечившихся интерфероном, по сравнению с контрольной группой. МРТ служил важным вспомогательным маркером эффективности и продемонстрировала, что на фоне лечения ИНФb отмечалась стабилизация общего объема очагов, выявлявшихся на Т2-взвешенных изображениях, тогда как в контрольной группе - численность и объем очагов увеличивались.

Второй препарат ИНФb (ИНФb 1а) был разрешен к применению у больных с рассеянным склерозом в 1996 году на основе результатов исследования III фазы, показавших, что препарат вызывает умеренное уменьшение функционального дефекта в течение 2 лет. Было отмечено также снижение активности заболевания, оцениваемого по числу контрастируемых гадолинием очагов на МРТ.

Интерферон бета-1b. ИНФбета1b - негликозилированный белок, продуцируемый Escherichia co1i, содержащей рекомбинантный ген ИНФb. В молекуле ИНФбета1и на 17-й позиции серии заменен цистеином, что обеспечивает ее стабильность. У больных с рассеянным склерозом препарат вводят подкожно в дозе 8 миллионов международных единиц (ММЕ), или 0,25 мг, через день. Концентрация препарата в сыворотке после введения 0,25 мг достигает пика через 8-24 ч, а затем снижается до исходного уровня к 48 часам. Биологическая активность ИНФбета1b оценивается путем измерения уровня в сыворотке бета2-микроглобулина, неоптерина, а также активности в мононуклеарных клетках периферической крови 2', 5'-олигоаденилатсинтетазы. У здоровых лиц однократное введение 8ММЕ препарата вызывает повышение уровня этих биологических маркеров, достигающее пика через 48-72 ч. Уровень остается стабильно повышенным после 1-недельного лечения с введением препарата через день. После однократной инъекции уровень бета2-микроглобулина достигает пиковой концентрации 2 мг/мл, а после 1 недели лечения он остается стабильно повышенным.

Клиническая эффективность ИНФ-бета 1b в лечении рассеянного склероза была показана в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом испытании, включавшем 372 больных с ремиттирующим течением рассеянного склероза. Средний возраст больных в группе составил 36 лет, а средняя продолжительность заболевания - 4 года. В среднем у больных было 3,5 обострения за 2 года, предшествовавших включению в исследование. Было сформировано три группы - в одной больным вводили препарат в дозе 8 ММЕ, в другой - в 1,6 ММЕ, в третьей применялось плацебо. После 2 лет лечения среднее число обострений за год было существенно выше в той группе, где больным вводили более высокую дозу интерферона - по сравнению с контрольной группой. У больных, которым вводили более низкую дозу препарата, отмечены промежуточные результаты (среднее число обострений за год составило в контрольной группе 1,27, на фоне введения 1,6 ММЕ- 1,17, на фоне введения 8 ММЕ - 0,84). У больных, вводивших 8 ММЕ, отмечено двукратное снижение частоты умеренных и тяжелых обострений. Более значительная часть больных, вводивших более высокую дозу, не имела обострений за 2 года - соответственно 36 (8 ММЕ) и 18 (плацебо). Данные МРТ также подтверждали эффективность препарата. МРТ проводилось ежегодно всем больным, а в подгруппе из 52 больных - каждые 6 недель в течение 1 года. В обоих случаях в группе, вводившей более высокую дозу интерферона, отмечено статистически значимое снижение активности заболевания, выражавшееся в уменьшении числа новых очагов и общего объема очагов. Несмотря на эти данные тяжесть функционального дефекта, измерявшегося с помощью EDSS, в течении 3 лет существенно не изменилось ни в группах, вводивших интерферон, ни в контрольной группе. Тем не менее, отмечена тенденция к снижению функционального дефекта в группе, где применялся интерферон в высокой дозе. Таким образом, исследование было недостаточным, чтобы выявить умеренное влияние на состояние функционального дефекта.

Из-за побочных эффектов из исследования вышло 16 человек, в том 10 человек - из группы, где применялся интерферон в высокой дозе и 5 - из группы, где применялся интерферон в низкой дозе. Причиной выхода из исследования были изменения функциональных показателей печени, боли в месте инъекций, утомляемость, нарушения сердечного ритма, аллергические реакции, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, недомогание, спутанность сознания. Среди больных, которых лечили ИНФбета1b, отмечено также одно самоубийство и четыре суицидальных попытки. В целом, побочные эффекты чаще отмечались в группе, где препарат применялся в высокой дозе: реакции в месте инъекции отмечены в 69% случаев, лихорадка - в 58% случаев, миалгии - в 41 % случаев. Эти побочные эффекты имели тенденцию к ослаблению через 3 месяца лечения и достигали частоты, наблюдавшейся в контрольной группе, через 1 год.

На основании результатов этого исследования ИНФбета1b был разрешен к применению у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза, сохранивших способность к самостоятельному передвижению. Пятилетнее наблюдение за первоначальной когортой больных показало, что хотя снижение частоты обострений сохраняется, оно утрачивает статистическую значимость на третьем году. Отмечено, что у выбывавших из исследования больных всех групп, отмечалась более высокая частота обострений и более выраженное прогрессирование заболевание по данным МРТ, чем у больных, завершивших исследование. В нескольких исследованиях оценивалась эффективность препарата и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе. В одном из них отмечено снижение скорости прогрессирования, как по клиническим данным, так и по данным МРТ, в другом - ИНФбета1b уменьшал частоту обострений и улучшал показатели МРТ) но не оказывал статистически значимого влияния на скорость накопления функционального дефекта.

Побочные эффекты ИНФбета1b

  • Нейтропения 18%
  • Расстройства менструального цикла 17%
  • Лейкопения 16%
  • Недомогание 15%
  • Сердцебиения 8%
  • Одышка 8%
  • Некроз в месте инъекции 2%
  • Реакции в месте инъекции 85%
  • Комплекс гриппоподобных симптомов 76%
  • Лихорадка 59%
  • Астения 49%
  • Озноб 46%
  • Миалгия 44%
  • Потливость 23%

В ряде исследований предпринимались попытки выяснить механизм действия ИНФb при рассеянном склерозе. Отмечено, что он тормозит секрецию желатиназы активированными Т-лимфоцитами in vitro, тормозя миграцию через искусственную базальную мембрану. В других исследованиях выявлено, что под влиянием ИНФb происходит снижение концентрации адгезивных молекул, усиление секреции IL-10, торможение активации Т-клеток, снижение уровня TNF и стимуляция продукции IL-6.

Интерферои-бета1а. ИНФb 1а - гликозилированный рекомбинантный интерферон с полной аминокислотной последовательностью, продуцируемый клетками яичников китайских хомячков. Препарат вводится внутримышечно в дозе 6 ММЕ1 раз в неделю. Однократная инъекция этой дозы здоровым лицам повышает уровень бета2-микроглобулина в сыворотке, который достигает пика через 48 ч и остается повышенным, хотя и на более низком уровне, в течение 4 дней. Эта доза была выбрана для исследования, поскольку она индуцировала биологические маркеры. Побочные эффекты можно было корригировать с помощью ацетаминофена (парацетамола), что дало возможность сохранить слепой характер эксперимента.

В клиническом испытании, оценивавшем эффективность ИНФb1а и его способность замедлять прогрессирование неврологического дефекта, в качестве основных показателей исхода использовались время, в течение которого происходит снижение оценки по EDSS на 1 балл, и частота обострений. В исследовании было показано, что к концу 2-го года лечения 34,9% больных в группе, где применялось плацебо, и 21,4% больных в группе, лечившихся испытуемым препаратов, достигли установленной конечной точки (р = 0,02). Частота обострений была достоверно снижена на 30% у больных, завершивших 2-летнее исследование, и лишь на 18% у всех больных. Измерение числа и объема очагов, контрастируемых гадолинием, но не общего объема поражения на Т2-взвешенных изображениях выявило достоверное снижение этих показателей у больных, лечившихся ИНФb1а. Побочные эффекты были аналогичны тем, что отмечались и при применении ИНФбета1b, и включали головную боль, гриппоподобные симптомы, мышечные боли, лихорадку, астению и озноб.

На основании этих результатов ИНФb 1а был разрешен к применению у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза. В последующих исследованиях был отмечен некоторый положительный эффект препарата и при вторично прогрессирующей форме рассеянного склероза, однако он был менее определенный чем при ремиттирующей форме. Недавно было показано, что ИНФb1а замедляет развитие клинически достоверного рассеянного склероза у больных, перенесших однократный эпизод демиелинизируюшего заболевания, проявлявшийся невритом зрительного нерва, миелитом или стволово-мозжечковой симптоматикой.

Другие интерфероны. Хотя ИНФа испытывался как у больных с ремиттирующей, так и у больных с вторично прогрессирующей формой рассеянного склероза, он не разрешен к применению при рассеянном склерозе в США. Результаты небольшого исследования свидетельствуют о достоверном снижении частоты обострений и ослаблении прогрессирования заболевания, оцениваемого по данным МРТ.

ИНФт отличается от интерферонов I типа тем, что его секреция не столь интенсивно индуцируется вирусами или двойной извитой ДНК. Он менее токсичен, а его синтез более пролонгирован. Впервые он был идентифицирован как гормональный маркер беременности у жвачных животных, таких, как овца или корова. ИНФт обладает иммуномодулирующей активностью, как и интерфероны I типа, и блокирует развитие ЭАЭ, индуцируемого суперантигенной активацией.

Вопросы лечения больных интерферонами. Показания к применению ИНФb при рассеянном склерозе сформулированы исходя из дизайна проведенных клинических испытаний. Так, ИНФb 1b рекомендован к применению у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом, сохранивших способность к самостоятельному передвижению, для уменьшения частоты клинических обострений. ИНФb 1а рекомендован для лечения больных с ремиттируюшей формой рассеянного склероза для замедления развития функционального дефекта и снижения частоты клинических обострений. Ни один из препаратов официально не разрешен к применению при вторично прогрессирующем или первично прогрессирующем рассеянном склерозе. Более того, хотя эти препараты отличаются по частоте и выраженности побочных эффектов, дозе и способу введения, отсутствует единое мнение о том, в каких случаях следует предпочесть тот или другой препарат.

В 1994 г. была специально организована группа экспертов для того, чтобы решить, целесообразно ли назначение ИНФb 1b у больных с более тяжелым заболеванием или с иными формами заболевания, чем те которые были включены в соответствующее исследование. Группа пришла к выводу, что ИНФb 1b может быть полезен при ремиттирующем рассеянном склерозе, в случае, когда возраст больного превышает 50 лет или он утратил способность к самостоятельному передвижению, если у них возникают частые обострения. Группа также пришла к выводу, что у больных с прогредиентно-рецидивирующим течением лечение интерфероном также может быть эффективным. Отмечено, в качестве критериев прекращения лечения ИНФb 1b можно использовать те же критерии, что и в проведенном исследовании.

Побочные эффекты. Побочные эффекты интерферонов имеют дозозависимый характер и тенденцию к ослаблению при продолжении лечения. К ним относятся реакции в месте инъекции, гриппоподобные симптомы, аффективные нарушения, снижение численности кровяных клеток, повышение уровня печеночных ферментов. Постепенное увеличение дозы, обучение пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, правильной технике инъекций, более частый контроль за больными в начале лечения способствуют успешному лечению интерферонами. Реакции в месте введения часто причиняют особое беспокойство больным. Они варьируют от легкой эритемы до некроза кожи. При биопсии в месте введения выявлены лейкокластические инфильтраты и тромбозы сосудов. Подогревание раствора и более медленная скорость инъекции уменьшают связанный с ней дискомфорт. Гриппоподобные симптомы можно уменьшить с помощью ацетаминофена (парацетамола), нестероидных противовоспалительных препаратов или пентоксифиллина, а также введением препарата в период, когда больной менее активен (например, перед сном). Легкую депрессию можно корригировать с помощью фармакологических средств. Однако врач должен быть настороже в отношении стойкой или тяжелой формы депрессии или эмоциональной лабильности. Кратковременные лекарственные каникулы помогут определить вклад интерферона в развитие аффективных нарушений. При непереносимости одного из препаратов ИНФb пациента можно перевести на другой препарат.

Группа экспертов предположила, что интерферон 1 b может быть полезен у больных, передвигающихся с помощью или утративших способность к передвижению, а также у больных с проградиентно-рецидивирующим течением и старше 50 лет.

Для уменьшений вероятности побочных эффектов рекомендуют в первые 2-4 недели лечения вводить препарат в половинной дозе, назначить антипиретик/анальгетик (ацетаминофен, аспирин или другое нестероидное противовоспалительное средство) за 4 ч до инъекции, в момент инъекции и через 4ч после инъекции, вводить препарат вечером. Больных следует обучить правильной технике инъекций.

Возможна временная отмена препарата при легком повышении активности трансаминаз до ее возвращения к исходному уровню, после чего возобновляют лечение с одной четверти от полной дозы, в дальнейшем повышая Дозу в зависимости от переносимости. При стойком и высоком повышении уровня трансаминаз (в 10 и более раз превышающей норму) необходима отмена препарата.

У больных, постоянно находящихся на лечении 1 год при учащении обострений или ином ухудшении состоянии показано исследование на нейтрализующие антитела (набор для исследования выпускается лабораторией Велех). Два положительных результата с интервалом а 3 месяца указывают на продукцию нейтрализующих антител.

Более легкая степень депрессии может быть корригирована с помощью антидепрессантов и психотерапии. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут иметь преимущество, так как в меньшей степени вызывают утомляемость.

При легкой реакции в месте инъекции лечение может быть продолжено. Периодически квалифицированный медицинский работник должен проверять правильность выполнения инъекций. Некроз кожи в местах инъекций или другие выраженные реакции в местах введения (например, фасцит) требуют временной или полной отмены препарата.

Нейтрализующие антитела кИНФ/f. Нейтрализующие антитела возникают при введении и ИНФбета1b, и ИНФb1а. В клинических исследованиях нейтрализующие антитела были обнаружены у 38% больных, лечившихся ИНФбета1b. Частота обострений у больных с антителами равна или превышает частоту обострений в группе, лечившейся плацебо. Процент больных, у которых выявляются нейтрализующие антитела, примерно одинаков у больных, лечившихся ИНФb 1b в дозах 1,6 ММЕ и 8 ММЕ. Побочные эффекты у больных с антителами возникали с той частотой, что и у больных, у которых антитела не выявлялись. У больных, находящихся на лечении ИНФb, рекомендуется проводить исследование на нейтрализующиеся антитела в тех случаях, когда оно продолжается 1 год, и при этом возникают частые обострение или отмечается прогрессирование заболевания. Если результат первоначального исследования оказался положительным или сомнительным, рекомендуется повторное исследование через 3 месяца.

При лечении ИНФb1а нейтрализующие антитела были выявлены у 14% больных к концу 1 года и у 22% больных к концу второго года исследования - и лишь у 4% больных в группе, лечившихся плацебо. По предварительным данным в тех случаях, когда выявляются нейтрализующие антитела, эффективность ИНФb1а как клиническим, так и по МРТ данным также снижается.

Отмечено, что в начале лечения ИНФb повышается риск обострений, возможно, вследствие индукции секреции ИНФу. Это предположение основано на данных, показывающих увеличение числа ИНФу-секретирующих мононуклеарных клеток в периферической крови, которое выявляется в первые 2 месяца после начала лечения ИНФb 1b. В первые 3 месяца лечение ИНФb 1а также отмечается увеличение частоты обострений и появления новых очагов на МРТ. При клиническом испытании ИНФbШ снижение частоты обострений наблюдалось лишь спустя 2 месяца после начала лечения.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Интерферон при рассеянном склерозе: исследования, применение

Для лечения рассеянного склероза используются разные лекарства, и интерферон признан одним из самых эффективных в подавлении прогресса заболевания. Интерферон при рассеянном склерозе применяется в определенной форме. Существуют виды вещества, которые абсолютно бесполезны для терапии разрушительной патологии.

Лекарство формы бета-1а

Альфа-интерферон применяется для терапии рака, но при рассеянном склерозе эта форме лекарства не дает никакого результата. Альфа-форма не способна замедлить течение болезни, как и гамма-вид интерферона. Единственный тип молекул, который может применяться при патологии, — это интерферон бета-1а. Вещество замедляет дегенеративные процессы и помогает избавить пациента от тяжелых симптомов на 5-15 лет.

В группу эффективных препаратов с формой бета-1а входят: «Ребиф», «Авонекс», «Бетаферон». Но около 30% пациентов оказываются нечувствительными к использованию препарата. В остальных случаях он примерно на треть сокращает количество рецидивов.

Назначать при рассеянном склерозе бета интерферон нельзя, если у пациента обнаружена депрессия, беременность, либо возраст младше 16 лет.

Средство характеризуется частыми побочными эффектами: кожными высыпаниями, некрозом, проблемами с сердечным ритмом. Иногда возникают расстройства в работе печени, повышается утомляемость, появляется головная боль, тошнота, нейтропения, лихорадка, потливость и озноб, у женщин нарушается менструальный цикл.

Интерферон 1б

Препарат «Инфибета» — интерферон 1б, при рассеянном склерозе рекомендованный для устранения симптомов и прогресса заболевания. Обладает высокой эффективностью, выпускается в форме порошка с водой для инъекций. Обладает несколькими особенностями:

  • комбинация противовирусной и иммуномодулирующей функции;
  • взаимодействует с рецепторами иммунных клеток и подавляет их ответ, однако точный механизм работы вещества неясен;
  • способствует снижению количества принимаемых глюкокортикоидов;
  • сокращает количество рецидивов и госпитализаций пациента;
  • повышает качество жизни пациентов с разными формами рассеянного склероза.

Назначение и применение препаратов бета-1б рекомендовано при определенных формах склероза.

Способ использования

Высокая эффективность интерферона 1б при рассеянном склерозе доказана в следующих случаях:

  1. Клинически изолированный синдром. При этом состоянии присутствует один период изменения нервных волокон при отсутствии сопутствующих причин. Больные не принимают глюкокртикостероиды, так как интерфероны дают необходимый результат – полностью останавливают прогресс болезни на длительное время.
  2. Рассеянный рецидивирующий склероз. Бета интерфероны используются для предотвращения обострений, сокращения количества обращений в госпиталь, а также для уменьшения интенсивности симптомов.
  3. Склероз с вторичным прогрессом. Болезнь протекает с повторными ремиссиями и обострениями. При этой форме интерферон значительно продлевает жизнь пациента и замедляет прогресс болезни.

Однако применение интерферонов 1б при рассеянном склерозе показано не всегда.

Особые показания

Применять бета интерфероны можно вместе с другими препаратами, так как ни один медикамент не влияет на всасываемость и процесс усвоения вещества. Использовать интерфероны можно для лечения любой группы пациентов. Но следует учитывать, что бета-молекулы ухудшают функцию печени, снижают ее способность выводить вредные вещества и токсины лекарственных препаратов. Если назначаются антидепрессанты и противосудорожные средства, то это свойство может стать критичным.

Бета-лекарство относится к группе самых эффективных препаратов от рассеянного склероза, но дать 100% гарантии на восстановление организма не может. Неизученный механизм действия иногда приводит к отсутствию эффекта у некоторых больных.

Побочные эффекты

После назначения интерферона бета 1 б от рассеянного склероза эффекты в первый месяц могут сильно беспокоить пациента:

  • развиваются сильные боли в мышцах, ломота суставов;
  • появляется лихорадка и озноб, потливость;
  • для предотвращения резких симптомов пациенту назначают «Адвил», «Тайленол» или «Мотрин» перед введением интерферона;
  • местно возникает зуд, припухлость и покраснения;
  • пациента беспокоит раздражительность, тревожность;
  • иногда развиваются нарушения сознания, депрессия;
  • снижается концентрация внимания, память.

За состоянием пациента обязательно наблюдает врач. В ряде случаев необходима отмена препаратов. Но более 2/3 пациентов через 1-2 месяца привыкают к интерферону.

Исследования препаратов при лечении склероза

В 2004 году исследования канадских ученых поставили под сомнение безусловную эффективность препаратов интерферона в лечении ремитирующего рассеянного склероза с рецидивами. Ранее считалось, что интерферон бета – золотой стандарт в замедлении прогресса заболевания.

В ходе исследования проанализировали более 2600 случаев пациентов с рассеянным склерозом:

  • 868 человек вошли в группу, которая с 1995 г по 2004 г получала лечение бета интерферонами;
  • 829 пациентов вошли в группу этого же года, которые по разным причинам не получали лекарство, хотя оно было назначено им.

Общее время наблюдения составило более 9 лет при том, что 4 года из них отводились под контроль пациентов.

Цель наблюдений состояла в том, чтобы определить, в какой группе больше пациентов достигнут 6 баллов по Расширенной шкале инвалидизации (состояние, когда человеку 150 дней и больше требуется постоянная помощь при преодолении 100 метров с использованием костылей или ходунков).

Было установлено, что из группы пациентов, получавших лечение, 10% достигли шкалы 6 баллов. Во второй группе этот показатель составил 23%. После того как были внесены правки по возрасту и полу, эти показатели немного выровнялись. Исследователи пришли к выводу, что статистически значимой разницы между тем, получает человек интерферон или нет, в результатах не наблюдалось.

Исследователи отметили, что полученный результат нельзя переносить на все группы пациентов, которые в настоящее время принимают препараты интерферона бета для защиты от прогресса рассеянного склероза. Полученные данные не отменяют эффективности лекарства у определенных категорий пациентов. Но дальнейшие исследования должны продолжаться для поиска более удачных решений.

Назначение бета интерферона 1 б при рассеянном склерозе – решение нескольких групп врачей. При отсутствии противопоказаний этот препарат может реально помочь пациенту в замедлении болезни. Однако чудодейственных результатов ждать от него не следует.

Применение интерферона бета 1б при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз – тяжелое неврологическое заболевание, характеризующееся нарастающим поражением центральной нервной системы. При этом у больного развиваются неврологические и психические симптомы (см. Симптомы рассеянного склероза). До недавнего времени эффективного средства для лечения данного заболевания не существовало. Однако успехи применения интерферона при рассеянном склерозе позволяют надеяться больным на улучшение качества жизни и снижение симптоматики болезни.

Общее описание и действие препарата

Один из наиболее популярных интерферонов 1б при рассеянном склерозе – Инфибета. Данные препараты выпускаются в форме порошка в комплекте с водой для инъекций. Медикамент смешивается непосредственно перед применением.

Бета-интерфероны 1б обладают как противовирусной, так и иммуномодулирующей активностью. Однако в случае с рассеянным склерозом, общий механизм действия препарата у пациентов до сих пор неясен. По-видимому, действующее вещество Инфибета и других лекарств взаимодействует с рецепторами на иммунных клетках и подавляет иммунный ответ.

Подобный эффект приводит к снижению интенсивности имеющихся симптомов, позволяет частично отказаться от глюкокортикоидов (иммуноподавляющий препарат, широко используемый при рассеянном склерозе) и снижает общее количество госпитализаций у конкретного больного.

При этом бета-интерфероны помогают при различных разновидностях рассеянного склероза, позволяя справиться с обострениями болезни и увеличивая тем самым качество и уровень жизни пациентов.

Читайте, какие причины возникновения рассеянного склероза рассмотрены на сегодняшний день.

Узнайте, берут ли в армию с рассеянным склерозом? В каких случаях в армию не берут.

Применение препаратов

Эффект бета интерферона 1б при рассеянном склерозе наблюдается в следующих случаях:

  1. У больного выявлен клинически изолированный синдром. Данное состояние характеризуется одним периодом демиелинизации нервных волокон при отсутствии других причин. При этом подобные больные могут не принимать глюкокортикостероиды внутривенно, так как интерфероны позволяют предупредить прогрессирование болезни.
  2. Рассеянный склероз с рецидивами. В этом случае бета-интерфероны используются для снижения частоты обострений и их тяжести, в том числе и при оказании амбулаторной помощи.
  3. Рассеянный склероз с вторичным прогрессированием, характеризующийся повторными обострениями и ремиссиями. Интерфероны позволяют замедлить развитие заболевания, продлевая больным жизнь.

Помимо показаний к назначению, имеется и ряд противопоказаний:

  • повышенная чувствительность к действующему веществу или аллергические реакции при использовании препарата в прошлом;
  • беременные женщины или кормящие грудью;
  • возраст больного менее 18 лет;
  • депрессия тяжелой степени;
  • острая или хроническая печеночная недостаточность.

При наличии у пациента ишемической болезни сердца, судорожных синдромов, заболеваний печени препарат необходимо использовать с повышенной осторожностью, при постоянном медицинском контроле.

Использование бета интерферона

Применение данной группы лекарственных средств должно начинаться под строгим врачебным контролем, в связи с частым развитием побочных эффектов. Рекомендуемая дозировка – 8 млн. МЕ действующего вещества с подкожным введением. Желательно начинать лечение с меньшей дозы, постепенно повышая ее до указанной. Это позволяет предупредить нежелательные лекарственные реакции со стороны организма больного.

Длительность терапии неизвестна. Как правило, пациенты находятся на подобной терапии от трех до пяти лет. В некоторых случаях от нее отказываются, однако чаще всего лечение продолжается в связи с возможными рецидивами заболевания без лекарственной поддержки.

При использовании препарата в домашних условиях необходимо пройти краткое обучение в медицинском учреждении, так как введение лекарства имеет свои нюансы, связанные с подготовкой к введению интерферона 1б.

Побочные эффекты

Использование бета интерферонов 1б может привести к появлению у пациента побочных эффектов данной терапии:

  1. Гриппоподобный синдром, проявляющийся симптомами гриппа без инфицирования его возбудителем.
  2. Депрессивные состояния или лабильность настроения.
  3. Снижение количества лейкоцитов в периферической крови.
  4. В месте введения препарата может быть покраснение, припухлость и болезненность.
  5. При несоблюдении техники инъекции возможно развитие подкожных некрозов и истощения подкожной жировой клетчатки.
  6. Аллергические реакции по типу крапивницы, отека Квинке.

При возникновении любого побочного эффекта, необходимо прекратить применение бета-интерферона и обратиться за медицинской помощью (см. Лечение рассеянного склероза). Лечащий врач проведет корректировку дозы и подберет ее оптимальное значение. Случаи передозировки лекарственным средством не зафиксированы.

Как гимнастика при рассеянном склерозе помогает пациентам.

Узнайте, что такое Шкала EDSS при рассеянном склерозе: использование и интерпретация значений.

Читайте, почему применяют Дексаметазон при рассеянном склерозе, а не Преднизалон?

Особые указания

Использование бета интерферонов 1б вместе с другими лекарственными средствами (см. Препараты при рассеянном склерозе) не влияет на их всасывание, распределение в организме и оказываемый эффект. В связи с этим, возможно использовать данную группу медикаментов у всех больных. Однако бета-интерфероны понижают способность клеток печени нейтрализовать токсические и лекарственные вещества, что необходимо учитывать при одновременном назначении с интерфероном антидепрессантов, противосудорожных средств.

Бета-интерферон 1б представляет собой уникальный препарат для эффективного лечения рассеянного склероза. Несмотря на неизвестный механизм действия, лекарственное средство позволяет снизить частоту рецидивов болезни и уменьшить количество госпитализации пациентов, что приводит к повышению их качества жизни и улучшает долговременный прогноз относительно болезни. Важно помнить, что использование бета-интерферонов должно проходить под строгим медицинским контролем.

Загрузка...

Интерфероны бета не замедляют прогрессирование РС


Ученые из Университета Британской Колумбии  (Канада) провели ретроспективное исследование, результаты которого поставили под сомнение эффективность терапии рассеянного склерозаинтерферонами-бета (Бетаферон, Авонекс, Ребиф).

Ранее, в опубликованных  результатах нескольких небольших  пост маркетинговых исследований, проведенных европейскими учеными, подтверждались данные о долгосрочной  эффективности «золотого стандарта» ПИТРС.

Результаты же исследования, опубликованного в  Журнале Американской Медицинской Ассоциации (JAMA), не только стали предметом дискуссий в научном мире, но и получили резонансные отклики  на сайтах Обществ Больных Рассеянным Склерозом Америки, Канады, Великобритании,  в таких средствах массовой информации как New York Times и Time.

Исследования интерферонов бета

Хелен Тремлетт, профессор, заведующая кафедрой нейроэпидемиологии ирассеянного склероза в Университете Британской Колумбии, представляя информацию об исследовании долгосрочной эффективности интерферонов, отметила:

Мы знаем, что этот класс препаратов может быть очень полезен в снижении частоты рецидивов. Мы не рекомендуем пациентам прекращать прием этих препаратов, но полученные данные свидетельствуют о том, что ожидания, связанные с возможными выгодами от медикаментозного лечения, должны быть более реалистичны и  учитывать интересы инвалидов.

Напомним, что интерфероны бета, являются препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС), утвержденными в качестве препаратов  первой линии превентивной  терапии РС в большинстве стран мира. Результаты клинических исследований этих препаратов показывают, что их применение позволяет на треть сократить частоту и тяжесть рецидивов (обострений) заболевания, отсрочить тяжелую инвалидизацию.

Канадские ученые проанализировали данные  о пациентах с диагностированным рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным  склерозом, зарегистрированных в клиниках Британской Колумбии в период между 1985 и 2004 годами. Специалисты изучали связь между лечением интерферонами бета (Бетаферон, Авонекс, Ребиф) и снижением темпов прогрессирования заболевания, утраты трудоспособности.

В общей сложности в ходе исследования были проанализированы истории болезни 2656 пациентов. Из них 868 были включены в группу пациентов, которые в период  с  июля 1995 г. по декабрь 2004 г. получали лечение  интерферонами бета (Авонекс, или Бетаферон, или Ребиф).  829 пациентов были включены в первую группу сравнения: эти пациенты в период  с  июля 1995 г. по декабрь 2004 г. по показаниям имели право на лечение  интерферонами бета, однако, по различным причинам не получали его.  959 пациентов были включены во вторую группу сравнения (историческая группа сравнения): эти пациенты по показаниям имели бы право на лечение, однако данные об этих больных охватывали период с апреля 1985 года по июнь 1995 года, период, когда терапия РС интерферонами бета еще не применялась в широкой клинической практике. Соответственно эти пациенты также не получали терапии ПИТРС.

Наблюдения

Средний период наблюдения составил 5,1 лет для группы пациентов, получавших  ПИТРС,  и 4,0 года для контрольных групп.

Основной целью исследования стал анализ временного промежутка, за который пациенты из различных групп достигали оценки по Расширенной шкале инвалидизации  (EDSS) 6  баллов. Состояния, при котором на протяжение более чем 150 дней,  человеку требуется периодическая или постоянная односторонняя помощь  (трость, костыли, ходунки) для того, чтобы пройти около 100 метров с или без отдыха

Оценки по шкале EDSS 6,0  баллов достигли 10,8% пациентов из группы больных, получавших лечение интерферонами бета.   5,3% пациентов из первой группы сравнения (не получавших лечение ПИТРС  в период, когда терапия ПИТРС стала применяться в клинической практике). И    23,1% пациентов из второй группы сравнения (историческая группа сравнения, данные о пациентах охватывали 1985-1995 годы).

После внесения статистических поправок, влияющих на анализируемые результаты (пол, возраст, длительность заболевания, исходный (на момент начала исследования) балл EDSS и т.д.),  исследователи пришли к выводу, что лечение интерферонами бета не связано со статистически значимой разницей в оценке вероятности  достижения EDSS  6,0 в сравнении с группами пациентов, не получавших лечение ни одним из препаратов ПИТРС.

В заключении канадские специалисты отмечают:

Мы не нашли доказательств того, что терапия интерферонами бета связана с замедлением прогрессирования  инвалидизации у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом. Конечная цель лечения РС —  предотвращение  или отсрочка долгосрочной инвалидности. Полученные данные ставят под сомнение рутинное применение препаратов интерферона бета для достижения этой цели.

Источники: полный текст результатов исследования Association Between Use of Interferon Beta and Progression of Disability in Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis

Сравнительный анализ бета-интерферонов, используемых для лечения РС

Сравнительный анализ бета-интерферонов, используемых для лечения РС

Сравнительный анализ бета-интерферонов,
используемых для лечения рассеянного склероза

Е.И.Гусев, Т.Л.Демина, Н.В.Хачанова

Российский государственный медицинский университет, Москва


       В последние годы появилась реальная возможность лечения рассеянного склероза (PC). Проведенные международные клинические испытания эффективности бета-интерферона (ИНФ-b) при PC показали снижение частоты и тяжести обострений заболевания, увеличение времени до наступления следующего обострения, а также уменьшение активности болезни по данным МРТ. Однако прямых сравнительных плацебо-контролируемых испытаний всех трех интерферонов-бета до настоящего времени не проводилось. Поэтому возможно только косвенное сравнение эффективности различных препаратов ИНФ-b при разных типах течения PC. Результаты недавно проведенных двух прямых открытых сравнительных исследований свидетельствуют о превосходстве терапии ИНФ-b в высокой дозе и с высокой частотой введения для достижения максимального лечебного эффекта.

       There have been considerable advances made recently in the treatment of multile sclerosis (MS). The International clinical trials of interferon-beta (IFN-b) in MS demonstrated the efficacy of IFN-b in reducing the frequency and severity of relapses, increasing time to first relapse after starting the therapy and in decreasing disease activity on MRI scans. However, head-to-head comparative double-blind, placebo controlled trials of all three preparations of IFN-b have not been made yet. Thus, only indirect comparative analysis of efficacy different preparations of IFN-b in different courses of MS is available. The data of recently reported two head-to-head comparative single-blind trials demostrated the superior efficacy of high dose/high frequency regimen of inter-feron beta treatment to achieve maximum therapuetic effect.


       В настоящее время после многих лет интенсивных исследований новым подходом к селективной иммунокоррекции при рассеянном склерозе (PC) является направленное воздействие на избыточную продукцию активирующих цитокинов и стимуляцию выработки in vivo противовоспалительных цитокинов. К препаратам, основным действием которых является влияние на продукцию цитокинов, относятся препараты бета-интерферона (b-ИФН), доказавшие клиническую эффективность в ходе многоцентровых клинических испытаний двойным слепым методом.
       Интерес к интерферонам в лечении PC впервые появился в 1970-х годах и основывался на двух до сих пор не доказанных положениях: во-первых, PC вызывается персистирующей вирусной инфекцией, на которую можно воздействовать интерферонами, и, во-вторых, продукция интерферонов снижена у больных PC. Точный механизм действия интерферонов при PC неизвестен. Однако в последние годы удалось больше узнать о взаимодействии b-ИФН с интерфероновым рецептором. Так стало понятным, что взаимодействие альфа-интерферона и бета-интерферона происходит с разными эпитопами одного и того же рецептора, приводя к лиганд-зависимым структурным изменениям молекулы этого рецептора и различным биологическим эффектам [25]. Интерфероны обладают противовоспалительным, антипролиферативным и иммуномодулирующими эффектами, и наиболее важными из них для PC являются иммуномодулирующая и противовирусная активность. В настоящее время считается, что интерферон-бета снижает продукцию провоспалительных цитокинов - ФНО-а и гамма-интерферона, замедляет пролиферацию Т-клеток, стимулирует выработку противовоспалительных цитокинов - IL-10 и трансформирующего фактора роста бета-1, снижает экспрессию молекул гисто-совместимости II класса и молекул адгезии, тем самым уменьшая антиген-представление в ЦНС и проницаемость гемато-энцефалического барьера [25].
       Примерно у 85 % больных PC в начале заболевания диагностируется ремитирующий тип течения (РРС). Уже через 10 лет болезни половина пациентов с ремиттирующим течением переходит в стадию вторичного прогрессирования (ВПРС), а через 25 лет у 90% больных с первоначальным РРС наблюдается неуклонное прогрессирование заболевания. На разных стадиях и при разных типах течения заболевания эффективность лечения b-ИФН может варьировать [1].

Диаграмма 1. Увеличение количества больных без обострений (относительно плацебо).
Непрямое сравнение по данным III-ей фазы (*IFNB 1993, **PRISMS Study Group 1998, *** Jacobs et al. 1996) при ремиттирующем течении PC после 2 лет терапии

       Существует 2 типа бета-интерферона, используемых для лечения PC - это бета-интерферон-1б (препарат Бетаферон) и бета-интерферон-1а (препараты Ребиф и Авонекс). Бетаферон вводится через день подкожно в дозе 8 ММЕ (250 мкг), Авонекс 1 раз в неделю внутримышечно в дозе 6 ММЕ (30 мкг), а Ребиф рекомендован 3 раза в неделю подкожно в двух лечебных дозах - 6 ММЕ (22 мкг) и 12 ММЕ (44 мкг) [9,11,14]. Все препараты получены методом ре-комбинантного синтеза на основе ДНК человека. Интерфероны-бета-1a нарабатываются в культуре клеток яичника китайского хомячка, а интерферон-бета-1б - в культуре бактериальных клеток (Е. Coli). Учитывая отсутствие согласованности в методах определения биологической активности интерферонов, прямое сравнение активности различных препаратов затруднено [3]. К примеру, фармакокинетические исследования одинаковых доз Авонекса и Ребифа у здоровых лиц, вводимых внутримышечно и подкожно соответственно, показали противоречивые результаты, что возможно объясняется использованием различных методов для определения активности двух препаратов в разных исследованиях, а также тем фактом, что Ph готового раствора Авонекса составляет 7.2, а Ребифа 3.8 [3]. Проведенные фармако-динамические исследования влияния различных доз интерферона бета-1б и интерферона бета-1а после однократного введения на продукцию маркеров биологического ответа у здоровых лиц показали, что доза 6 ММЕ интерферона бета-1a (Авонекс), вводимого внутримышечно примерно эквивалентна дозе в 8 ММЕ интерферона бета-16, вводимого подкожно [24]. Рандомизированное сравнительное исследование фармакологических и фармакодинамических эффектов Бетаферона, вводимого в дозе 8 ММЕ подкожно через день в неделю, и Авонекса, введенного 1 раз внутримышечно в течение недели, здоровым лицам, показало стойкое достоверно более выраженное повышение уровня IL-10, а также неоптерина и b2-микроглобулина на фоне терапии Бетафероном по сравнению с Авонексом (р=0.031) [22].

 Диаграмма 2. Уменьшение количества активных очагов по данным МРТ.
Непрямое сравнение по данным III-ей фазы (*IFNB 1993, **PRISMS Study Group 1998, ***Jacobs et al.1996) при ремиттирующем течении PC после 2 лет терапии

       Учитывая, что прямого сравнительного плацебо-контролируемого исследования эффективности различных бета-интерферонов у больных с РРС и ВПРС двойным слепым методом до настоящего времени не проводилось, нам представляется интересным обзор и анализ литературных данных отдельных базисных исследований, а также двух прямых сравнительных открытых исследований эффективности b-ИФНов в лечении PC. Основными критериями активности заболевания в каждом базисном исследовании были приняты: частота обострений в год , время от начала терапии до наступления первого обострения, количество пациентов без обострений. Признаками активности при МРТ-исследовании считалось появление новых очагов, возобновление и увеличение в размерах старых очагов или усиление очагов с помощью контраста (гадолиния). Также оценивалось: количество пациентов с подтвержденным прогрессированием заболевания к концу исследования (увеличение показателя EDSS на 1 балл) и время наступления подтвержденного прогрессирования.

Диаграмма 3. Уменьшение объема поражения мозга по Т2-изображениям.
Непрямое сравнение по данным III-ей фазы (*IFNB 1993, **PRISMS Study Group 1998, ***Jacobs et al. 1996) при ремиттирующем течении PC после 2 лет терапии

       Первые исследования эффективности бета-интерферонов при ремиттирующем PC были проведены с интерфероном бета-1б (Бетаферон). Он отличается от природного тем, что негликолизирован, а в позиции 17 имеет вместо цистеинового амино-кислотного остатка сериновый и отсутствием N-концевого метионинового остатка. В ходе проведения исследования, в котором приняли участие 372 пациента с ремиттирующим PC (с EDSS от 0 до 5,5 баллов), получавших интерферон бета-1б в дозе 1,6 ММЕ, 8 ММЕ или плацебо подкожно через день в течение 2-х лет, было выявлено достоверное снижение частоты обострений на 34% (р<0.009) на фоне лечения в высокой дозе (8 ММЕ) по сравнению с плацебо. Время до наступления первого обострения от начала исследования на фоне лечения высокой дозой Бетаферона увеличилось на 86% по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов, у которых не наблюдалось ни одного обострения в течение 2-х лет наблюдения в группе больных, получавших лечение ИНФb-1б в высокой дозе, было значительно выше по сравнению с плацебо (31% против 16%, р=0.007) (диаграмма №1). Клиническая эффективность Бетаферона была подтверждена данными МРТ, которые показали уменьшение образования новых очагов после 2-х лет терапии на 83% (р<0.009) (диаграмма №2) [9,10,15], при этом активность на томмограммах снижалась уже в течение первого месяца применения Бетаферона в среднем на 75% [1]. Средний объем пораженного белого вещества, видимый на Т2-изображениях (объем очагового поражения мозга), увеличился на 16.5% по сравнению с исходными данными в группе плацебо, в то время как, в группе больных, получавших ИНФb-1б , этот показатель уменьшился на 0.8% (р=0.001) (диаграмма №3). Лечение интерфероном бета-16 в высокой дозе также привело к уменьшению количества пациентов с подтвержденным прогрессированием на 29%, хотя статистической значимости достигнуто не было (р=0.16). По окончании 2-х лет терапии большинство пациентов продолжило участие в плацебо-контролируемом исследовании. Наблюдение за этими больными с РРС в течение 5-ти лет показало стойкий дозо-зависимый эффект [10]. Проведенный позднее дополнительный анализ показал, что Бетаферон высоко эффективен при раннем начале лечения, у пациентов с активным течением заболевания и не большой степенью инвалидизации [8].

Диаграмма 4. Распределение больных в зависимости от наличия или отсутствия обострений до начала исследования.
(* European IFNB Study in Secondary Progressive MS 1998 ) при вторично-прогрессирующем течении PC после 3 лет терапии

       Исследование клинической эффективности интерферона бета-1б при вторично-прогрессирующем PC проводилось в течение 3-х лет в 32 клиниках Европы в течение 3-х лет на 718 пациентах с неврологическим дефицитом по шкале EDSS от 3 0 до 6.5 баллов. Это было самым крупномасштабным исследованием при PC по количеству участвовавших в нем больных. Основными критериями эффективности в данном исследовании были количество пациентов с подтвержденным прогрессированием и время наступления подтвержденного прогрессирования. Сопоставление результатов лечения Бетафероном с группой плацебо показало, что количество пациентов с подтвержденным прогрессированием было на 24.4% меньше в лечебной группе, чем в группе плацебо (р=0.0056) [6]. Интересным оказался тот факт, что после разделения больных на подгруппы: тех, у кого наблюдались обострения за последние 2 года до начала исследования и тех, у кого сохранялось стойкое прогрессирование болезни, эффективность терапии Бетафероном в обеих подгруппах была одинаковой (диаграмма №4). После разделения больных на подгруппы по принципу наличия или отсутствия обострений в течение всего исследования эффективности терапии была также одинаковой, т.е. не зависела от обострений (диаграмма №5). Анализ эффективности терапии в зависимости от степени инвалидизации по шкале EDSS показал, что приостановление дальнейшего развития болезни независимым от исходной степени инвалидизации [8]. Оценка вероятности задержки прогрессирования болезни показала, что эффект проявлялся спустя 9 месяцев терапии и становился достоверным уже через 12 месяцев [6]. Данное исследование подтвердило, что эффекты бета-интерферона-1б на активность заболевания при вторично-прогрессирующем PC соответствует эффектам в отношении снижения частоты и выраженности обострений при ремиттирующем течении заболевания [6]. МРТ-исследование, проводимое в рамках многоцентрового плацебо-контролируемого испытания эффективности Бетаферона у больных с вторично-прогрессирующим течением PC, показало позитивный эффект Бетаферона на выраженность локальной атрофии, т.е. количество и объем очагов гипоинтенсивности на Т1-изображениях (так называемых «черных дыр»), которые лучше коррелируют со степенью инвалидизации по шкале EDSS, чем Т2-изображения [1]. При сравнении данных 85 пациентов с вторично-прогрессирующим PC, получавших Бетаферон или плацебо, у которых до лечения в среднем был одинаковый объем Т1-очагов, через 3 года в группе плацебо объем очагов увеличился на 41,8 % по сравнению с исходным (р=0.0002), а при лечении Бетафероном на 23,2 % (р=0.006). Таким образом, терапия Бетафероном позволила достоверно уменьшить образование «черных дыр», т.е. выраженность локальной атрофии на 45 % по сравнению с группой плацебо (р=0.0003) [4]. Сравнительное исследование частоты неблагоприятного перехода от ремиттирующего течения PC к вторично-прогрессирующему типу течения у больных PC, получавших длительный курс лечения бета интерфероном, по сравнению с естественным течением заболевания показало, что после курса лечения бета интерфероном вероятность неблагоприятной смены типа течения PC достоверно уменьшается при любой длительности заболевания (р=0.03) [2].

Диаграмма 5. Распределение больных в зависимости от наличия или отсутствия обострений во время исследования.
(* European IFNB Study in Secondary Progressive MS 1998) при вторично-прогрессирующем течении PC после 3 лет терапии

       Интерферон бета-1а является также биотехнологическим продуктом, по структуре он аналогичен естественному белку. Испытания клинической эффективности интерферона бета-1a (Ребиф) при ремиттирующем течение PC проводились в 22 клиниках мира (исследование PRISMS). В этом исследовании участие приняли 560 пациентов с неврологическим дефицитом по шкале EDSS от 0 до 5.0. Пациенты были рандомизированы на 3 группы, получавших 22 мкг (6 ММЕ) интерферона бета-1a 3 раза в неделю подкожно, 44 мкг (12 ММЕ) интерферона бета-1a 3 раза в неделю подкожно, либо плацебо. Результаты данного исследования после 2-х лет наблюдения показали, что по сравнению с группой плацебо лечение в дозе 22 мкг снизило частоту обострений в год на 29%, а в дозе 44 мкг на 32% (р<0.005). Время до наступления первого обострения от начала исследования на фоне лечения высокой дозой Ребифа увеличилось на 113% , а в дозе 22 мкг на 70% по сравнению с группой плацебо. Количество пациентов, у которых не наблюдалось ни одного обострения в течение 2-х лет наблюдения в группе больных, получавших лечение ИНФb-1а в высокой дозе, достоверно увеличилось вдвое (р<0.005 ) и на 69% в группе больных, получавших Ребиф 22 мкг, по сравнению с плацебо (диаграмма №1) [12,16]. Оценка тяжести заболевания по данным МРТ показала уменьшение количества активных очагов на 78% на фоне лечения Ребифом в высокой дозе и на 67% в дозе 22 мкг по сравнению с плацебо (р<0.0001) (диаграмма №2). Объем очагового поражения мозга, оцениваемый по Т2-изображениям, уменьшился на 3.8% на фоне терапии ИНФb-1а в высокой дозе , в то время как, в группе плацебо этот показатель увеличился на 10.9%. по сравнению с исходным. Таким образом, объем очагового поражения мозга на фоне терапии уменьшилась на 14.7% (р<0.0001) (диаграмма №3). Недавно опубликованы данные о положительном влиянии интерферона бета-la у больных с ремиттирующим течением PC на объем очагов на Т1-изображениях, являющихся косвенным маркером выраженности локальной атрофии мозга [20].
       По окончании 2-х лет испытаний исследование было продолжено еще в течение двух лет, при этом пациенты, получавшие плацебо, были рерандомизированы на группы, получавших либо Ребиф 22 мкг х 3 раза в неделю подкожно, либо Ребиф 44 мкг х 3 раза в неделю подкожно. Анализ длительного наблюдения (в течение 4-х лет) показал снижение частоты обострений на 50% у рерандомизированных больных, получавших ранее плацебо, а также преимущества терапии в высокой дозе [18].
       Помимо влияния на среднегодовую частоту обострений, терапия Бетафероном и Ребифом позволила достоверно снизить частоту средних и тяжелых обострений (диаграмма №6), число госпитализаций, необходимость проведения курсов кортикостероидной терапии [10,16].

Диаграмма 6. Уменьшение частоты средних и тяжелых обострений (относительно плацебо).
Непрямое сравнение по данным III-ей фазы (*IFNB 1993, **PRISMS Study Group 1998) при ремиттирующем течении PC после 2 лет терапии

       В 2001 году опубликованы результаты испытаний ИНФb-1а (Ребиф) при вторично-прогрессирующем PC (SPECTRIMS). В этом исследовании приняли участие 618 пациентов, рандомизированные на 3 группы по аналогии с протоколом испытаний ребифа при РРС. Учитывая, что основным критерием эффективности данной терапии при ВПРС является время наступления подтвержденного прогрессирования, статистически значимого положительного эффекта препарата на этот показатель достигнуто не было [13]. Однако, было показано снижение частоты обострений и увеличение количества пациентов без обострений [21]. Повторный анализ в подгруппах пациентов с обострениями до начала исследования и без обострений показал эффективность препарата в дозе 44 мкг только у пациентов с активным течением болезни, т.е. с сохраняющимися обострениями заболевания [21]. Положительные клинические данные были подтверждены данными МРТ в виде достоверного снижения количества активных очагов и уменьшения общего объема очагового поражения головного мозга [6,21].
       Многоцентровые испытания интерферона бета-la, вводимого внутримышечно в дозе 6 ММЕ 1 раз в неделю (Авонекс), включали 301 пациента с РРС. В этом исследовании пациенты были рандомизированы на две группы: группа больных, получавших 30 мкг (6 ММЕ) интерферона бета-la внутримышечно 1 раз в неделю или группа-плацебо. После 2-х лет терапии Авонексом наблюдалось снижение частоты обострений в год на 18% (р=0.04), увеличение количества пациентов без обострений на 42% (диаграмма №1), увеличение времени до наступления первого обострения на 31% (47,3 недели против 36,1 недели, р=0.34) [11]. При МРТ исследовании оценка эффективности препарата проводилась по количеству и объему очагов в Т2-режиме, а также по количеству очагов, выявляемых при усилении с гадолинием в Т1-режиме. В группе больных, получавших лечение препаратом Авонекс, количество очагов уменьшилось на 33 % по сравнению с группой плацебо (р=0.05) (диаграмма №2), объем очагового поражения мозга также уменьшился (-6.7%) (диаграмма №3), но это различие не достигло статистической значимости (р=0.36) [19]. Время до наступления подтвержденного прогрессирования заболевания (первичный критерий) по сравнению с плацебо увеличилось на 37% (р=0.02) [23].
       Исследование эффективности Авонекса в дозе 60 мкг 1 раз в неделю в/м при вторично-прогрессирующем PC уже закончено, однако к настоящему времени опубликованы только предварительные результаты [5].
       Недавно проведены два прямых открытых рандомизированных сравнительных исследования оценки эффективности Бетаферона и Авонекса (INCOMIN) и Ребифа и Авонекса (EVIDENCE). Критериями эффективности в данных исследованиях явились: уменьшение частоты обострений в год, увеличение пропорции пациентов без обострений заболевания, уменьшение образования новых активных очагов и общего объема очагового поражения головного мозга на МРТ.
       Исследование INCOMIN - это проспективное, рандомизированное, многоцентровое исследование, которое не спонсировалось ни одной фармацевтической компанией, а финансировалось Министерством Здравоохранения Италии и Итальянским Обществом больных PC. В этом исследовании приняли участие 188 больных с РРС из 15 центров Италии, из которых 92 пациента получали 30 мкг интерферона бета-1a внутримышечно раз в неделю, и 96 пациентам проводилась терапия интерфероном бета-1б (Бетаферон) в дозе 250 мкг через день подкожно. После 2-х лет терапии у 51% больных, получавших лечение интерфероном бета-1б, не наблюдалось ни одного обострения заболевания по сравнению с 36% больных, получавших интерферон бета-la (р<0.05) (диаграмма №7). Только у 14% больных, получавших Бетаферон, наблюдалось прогрессирование заболевания по сравнению с 30% больных, получавших Авонекс (р<0.05). МРТ обследование и анализ полученных результатов проводились исследователями в «слепую», т.е. специалисты, оценивавшие МРТ, не имели никакого представления о том, какой препарат получает больной. Результаты МРТ обследования показали, что новые Т2-очаги выявлялись у большего количества больных из второй группы: у 55% больных, получавших интерферон бета-1б, не выявлялось новых очагов на Т2-изображениях в течение 2-х лет, в то время как, в группе больных, получавших интерферон бета-1a, подобные результаты наблюдались только у 26% больных (р<0.001). У 76% больных, получавших Бетаферон, отсутствовали новые очаги, накапливавшие контраст, по сравнению с 49% пациентов, получавших Авонекс (р=0.001) [7].

Диаграмма 7. Прямые сравнительные исследования INCOMIN и EVIDENCE: значимость дозы и частоты введения бета-интерферона.

       Другое сравнительное исследование EVIDENCE проводилось в 56 медицинских центрах Северной Америки и Европы с участием 677 больных с РРС. В этом исследовании сравнивалась клиническая эффективность двух препаратов - Ребифа в дозе 44 мкг и Авонекса в дозе 30 мкг. Учитывая, что оба препарата представляют собой интерферон бета-1а, то различие состояло в том, что пациенты получали разные суммарные недельные дозы (30 мкг Авонекса или 132 мкг Ребифа), препараты вводились с разной частотой (Авонекс - 1 раз в неделю и Ребиф - 3 раза в неделю) и разными методами (внутримышечно или подкожно). Через 24 недели терапии у 75% больных, получавших Ребиф, не наблюдалось обострений по сравнению с 63% больных, получавших Авонекс, а через 48 недель 62% и 52% соответственно (р=0.0005 ) (диаграмма №7). Частота обострений была значительно снижена в группе больных, получавших терапию Ребифом, по сравнению с группой Авонекса (27%, р=0.02). Клини ческие результаты были подтверждены данными МРТ у пациентов, получавших Авонекс, было выявлено на 50% больше активных очагов по сравнению с больными, получавшими Ребиф (р=0.001) [17].
       Сравнительный анализ этих двух исследований показал, что клинический эффект бета-интерферона зависит от дозы и кратности введения лекарственного средства. Высокие дозы бета-интерферона, вводимые 3 раза в неделю более эффективны, чем низкие, вводимые 1 раз в неделю. Метод введения - в/м или п/к не влияют на эффективность препаратов Бетаферон и Ребиф обладают большей эффективностью для лечения пациентов с PC по сравнению с Авонексом [7,17].
       Таким образом, результаты проведенных клинических испытаний всех трех препаратов бета-интерферона, а также их сравнительный анализ показали:

  • Все три препарата бета-интерферона в сравнении с плацебо достоверно снижают частоту обострений при ремиттирующем течении PC и замедляют прогрессирование инвалидности, их применение позволяет уменьшить число госпитализаций и проведение курсов кортикостероидной терапии.
  • Эффективность препаратов бета-интерферона зависит от дозы максимальный эффект обеспечивается максимально высокой переносимой дозой препарата.
  • Клинический эффект препарата зависит от частоты введения. Уровень бета-интерферона в организме должен поддерживаться на определенной границе в течение всей недели.
  • Лечение должно быть продолжительным патологический процесс при PC остается чувствительным к терапии бета-интерфероном длительное время.
  • Лечение следует начинать как можно раньше. Раннее начало лечения препаратами бета-интерферона уменьшает накопление неврологического дефицита и отодвигает наступление инвалидизации.

Литература

1. Бойко А.Н., Гусев Е.И. Бета-интерфероны при PC. Ж. Неврологии и Психиатрии, Спец. Выпуск 2002, 65-71
2 Гусев Е.И, Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферона в лечении рассеянного склероза. Ж. Неврологии и Психиатрии, 2000; 11: 54-59
3. Н. Allian, S. Schuck. Observations on differences between interferons used to treat multiple sclerosis. J Clin Res 1998; 1: 381-392
4. Barkhof F., Waesberghe J.H., Filippi M. et al. T1 hypointense lesions in secondary progressive multiple sclerosis: effect of interferon beta-1 b treatment. Brain 2001; 124: 1396-1402
5. Cohen J.A., Goodman A.D. Results of IMPACT, a phase 3 trial of interferon beta-1 a in secondary progressive MS. Neurology 2001; 56 (suppl 3): A148-149
6. European Study Group on Interferon beta-1 b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicenter randomized trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1491-7
7. Durelli L. et al. The INCOMIN Study. Lancet 2002; 359: 1453-1460
8. D.S. Goodin, MD, E.M. Frohman, MD, G.P. Carmany, Jr. et a.l Disease modifying therapies in multiple sclerosis. Neurology 2002; 58: 169-178
9. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. 1.Clinical results of multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial Neurology. 1993; 43: 655-61
10. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the University of British Columbia. MS/MRI Analysis Group Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis final outcome of the randomised controlled trial. Neurology 1995; 45: 1277-85
11. Jacobs L.D., Cookfair D.L., Rudick R.A. et al. Intramuscular interferon beta-1 a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996; 39: 285-94
12. Li D.H., Paty D.W., UBC MS/MRI Analysis Research Group et al. Magnetic resonance imaging results of the PRISMS trial randomised, double-blind, placebo-controlled study of interferon beta-1 a in relapsmg-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol 1999; 4: 197-206
13. Li D.H., Zhao G.J., Paty D.W., UBC MS/MRI Analysis Research Group and the SPECRTIMS Study Group. Randomised controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS MRI results. Neurology 2001; 56: 1505-1513
14. OWINS Study Group. Evidence of interferon beta-1 a dose response in relapsing remitting MS. The OWINS study Neurology. 1999; 53: 679-86
15. Paty D.W., Li D.K.B., UBC MS/MRI Study group et al. Interferon beta-1 b is effective in relapsmg-remitting multiple sclerosis. 2. MRI analysis results of multicenter, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1993; 43: 662-67
16. PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1 a in relapsmg-remitting multiple sclerosis. Lancet 1998; 352: 1498-1504
17. H. Panitch, MD, D.S. Goodm, MD, G. Francis, MD et al. Randomized, comparative study of interferon P -1a treatment regimens in MS. The EVIDENCE Trial. Neurology 2002; 59: 1496-1506
18. PRISMS -4 long-term efficacy of interferon b-1a in relapsing MS. Neurology 2001; 56: 1628 -1636
19. Simon J.H., Jacobs L.D., Campion M. et al. Magnetic resonance studies of intramuscular interferon beta-1 a for relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996; 43: 79-87
20. Simon J.H., Lull J., Jacobs L.D. et al. A longitudinal study of T1 hypointense lesions in relapsing MS. Neurology 2000; 53: 185-192
21. SPECTRIMS Study Group. Randomised controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS. Clinical results. Neurology 2001; 56: 1496-1504
22. G.J. Williams, P.L. Witt. Comparative study of the pharmacodynamic and pharmacologic effects of Betaferon and Avonex. J Int Cyt Res 1998; 18: 967-975
23. Rudick R.A., Godkin D.E., Jacobs L.D. el al. Impact of interferon beta-1 a on neurologic disability in relapsing multiple sclerosis. Neurology 1997; 49: 358-363
24. Sturzebecher S., Mailbauer R., Heuner A. et al. Pharmacodynamic comparison of single doses of IFNb-1a and IFNb-1b in healthy volunteers. J Int Cyt Res 1999; 19: 1257-1264
25. G.Stok. Oral presentation International symposium. Vienna, 2002

Опубликовано в журнале:

«Нейроиммунология»
2003, №1, стр.45-50

Сайт создан в системе uCoz

Препараты для лечения рассеянного склероза

Рассеянный склероз способен быстро прогрессировать. При отсутствии лечения человек становится инвалидом. К счастью, современная терапия недуга позволяет сдерживать симптомы и предотвращать приступы. Какие таблетки от склероза использует отечественная и зарубежная медицина? Поговорим об этом ниже.

О заболевании коротко

От рассеянного склероза страдают молодые люди (25-50 лет). Причиной патологии является аутоиммунное воспаление. Это аномальная реакция организма. Клетки-защитники атакуют нервную ткань и вызывают ее разрушение. В результате образуются рубцы на оболочке нервов или по-научному склероз.

Очаги поражения разбросаны по всему организму. Они могут локализоваться в головном или спинном мозге. А может поражаться периферическое звено – нервы, идущие к тканям и органам. По итогу тело выдает разнообразную клинику. У пациента появляются неясные боли, пропадает чувствительность, зрение, возможен паралич.

Принципы медикаментозного лечения рассеянного склероза

Терапия этого заболевания имеет три направления:

  1. Использование превентивных препаратов;
  2. Применение средств для купирования обострений;
  3. Симптоматическое лечение.

Превентивные препараты помогают предотвращать обострение заболевания. В качестве терапии используются интерфероны-бета 1а, цитостатики, препараты моноклональных антител. Эти вещества помогают сдерживать приступы склероза. В сочетании с другими лекарственными средствами ПИТРС эффективно борются с болезнью.

Для лечения болезни применяются глюкокортикостероидные гормоны. Врачи используют метилпреднизолон, преднизолон и дексаметазон. Применяется пульс-терапия (большие дозы короткими курсами). Методика максимально эффективна при минимальных побочных эффектах.

Симптоматическое лечение направлено на купирование боли, спазмов, гиперреативности мочевого пузыря. Список лекарств от рассеянного склероза будет представлен ниже.

ПИТРС

Дословная расшифровка аббревиатуры — препараты, изменяющие течение рассеянного склероза. Эти лекарственные средства препятствуют прогрессированию заболевания. Они снижают активность защитных белков – антител. Благодаря этим лекарствам уменьшается количество B-лимфоцитов, понижается их активность.

Клетки не перемещаются в нервную ткань и не разрушают ее. Выделяют несколько линий. Первая линия – это интерфероны, цитостатики. Вторая линия — моноклональные антитела.

Интерферон бета-1а (ребиф, авонекс)   ЦитокинРемитирующее течение, при вторичном прогрессировании, используются при клинически изолированном синдроме.Используется 30 мкг один раз в неделю внутримышечно, лечение пожизненное.
Противопоказания: дети и подростки младше 18 лет, беременность и кормление грудью, тяжелая депрессия, высказывание суицидальных мыслей.
Побочные эффекты интерферонов проявляются гриппоподобным синдромом: головная боль, озноб, ломота в мышцах.
Интерферон бета-1б (инфибета, бетаферон)       ЦитокинКлинически изолированный синдром, ремиттирующий рассеянный склероз, вторично-прогрессирующая (ВП) форма.0,5 мл подкожно через день.   Противопоказания аналогичны первой группе.   Из побочных явлений доминирует слабость, гриппоподобный синдром, некроз ткани в месте укола.
Копаксон Иммуномодулятор Принимает на себя агрессию иммунитетаКлинически изолированный синдром, рецидивирующе-ремиттирующий вид болезни.Подкожно 20 мл 1 раз в день.     Аналогичны первым группам, с осторожностью применяют при болезнях сердца и почек. Возможны многочисленные побочные реакции, как местные, так и системные.
Текфидера  
Диметилфумарат
Используется при рецидивирующе-ремиттирующем (РР) виде болезни.120 мг дважды в день внутрь.     Аналогичны другим группам
Еще одним препаратом первой линии ПИТРС является терифлуномид. Он показал хорошие результаты при лечении РР и ВП формах.Используется при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе (РРРС).Используются таблетки по 7 и 14 мг в сутки. Относительно других препаратов терифлуномид обладает лучшей переносимостью. Из побочных эффектов тошнота, ломкость волос, головные боли. Применяется лекарственное средство внутрь.

Противовирусные препараты

Амиксин – это торговое название вещества тилорон. Препарат был открыт в начале века. Он показал хорошие результаты в индукции интерферона на мышах. Но на людях ни одно исследование не дало положительных данных.

Нельзя использовать амиксин для монотерапии рассеянного склероза. Стоит помнить, что лекарство имеет побочные эффекты (со стороны желудка, печени). Запрещено принимать таблетки при беременности.

Циклоферон – это еще один «сомнительный» противовирусный препарат. К сожалению, механизм его действия непонятен. Исследований, показывающих его эффективность даже при вирусных инфекциях, не существует. А применять его при РС не стоит даже в комбинации с основной терапией.

Иммуносупрессоры и цитостатики

При рассеянном склерозе применяются вещества, воздействующие на иммунную систему. Подавляя отдельные звенья, можно контролировать активность воспаления. Подробно расскажем о таких препаратах ниже.

Абаджио ПИТРС первой линии Замедляет метаболизм в B и T-лимфоцитахПрименяет при вторично-рецидивирующей и рецидивирующе-реммитирующей форме;
Таблетки по 14 мг применяют внутрь 1 раз в день;
Возможна тошнота, диарея и головные боли во время приема.
Митоксантрон Умеренная эффективность
Противоопухолевый препарат
Применяют при РРРС, ППРС и ВПРС.
Нарушает структуру ДНК.
Побочные эффекты: аменорея, инфекции мочевых путей, облысение, токсичность для сердца и возможность лейкозов.
КладрибинРемиттирующий рассеянный склероз.
Таблетированный препарат.
Побочные эффекты минимальны, не требуется наблюдения, короткий курс приема.
Метотрексат  Применяется при лечении обострений и для постоянного приема; Рекомендуют курс 7,5 мг в неделю + фолиевая кислота; Большое количество побочных эффектов (фиброз, цирроз печени).
Циклоспорин Применяется для предотвращения реакции трансплантацииПрименяется при обострениях; Доза 5 мг/кг сроком до 3-х месяцев; Побочные эффекты: тошнота, гипертензия, тремор, головная боль.

Моноклональные антитела

В основе этих лекарств лежат специфические белки. Они распознают «код» пораженной клетки и дают сигнал «устранить» ее. При РС их функция в снижении агрессии B-клеточного иммунитета. Моноклональные антитела используются во второй линии ПИТРС. Среди них в России зарегистрированы алемтузумаб, натализумаб и иммунодепрессант финголимод.

Алемтузумаб Лемтрада Противоопухолевый Терапия РС второй линииВозвратно-ремиттирующая форма; Некоторые исследования показали эффективность препарата; Его сравнивали с интерферонами бета-1а, бета-1б.
Офатумумаб Арзерра ПротивоопухолевыйПрепарат второй линии для лечения склероза; Доза устанавливается врачом; Возможны побочные реакции от артериальной гипертензии до анемии.
Окрелизумаб Окревус Воздействует на B-лимфоцитыРецидивирующие формы РС; 600 мг каждые 6 месяцев в/в; Противопоказания: не используется у детей и пожилых людей, не противопоказан при почечной недостаточности
Ритуксимаб Противоопухолевое Для лечения лимфомыРРРС При резистентных формах можно комбинировать с другими препаратами, дозу подбирает врач; Нельзя применять у детей, при беременности, с осторожностью используют при снижении функции почек; Побочные эффекты: лихорадка, озноб, головные боли, ломота в мышцах.  
Тизабри Натализумаб ПИТРС второй линииРемитирующая форма РС; Не используется при лейкоэнцефалопатии, наличии других злокачественных образований, у детей и подростков; Лечение в стационаре, доза подбирается врачом; Побочные эффекты: инфекция мочевых путей, озноб и лихорадка, тошнота, рвота, головная боль.

Гормональная пульс-терапия

Лечение высокими дозами гормонов эффективно при обострении РС. Эти вещества подавляют активность воспаления. А также они способствуют быстрой регенерации нервных окончаний. Их действие позволяет подавить обострение и предотвратить инвалидизацию. Перечислим все виды лекарственных средств при РС в таблице:

ДексаметазонВ дозе 0,75 мг на кг. Большее количество побочных эффектов: остеопороз, миопатия, диабет.
Преднизалон4 мг на кг, большая частота развития стероидных язв.
МетилпреднизолонДоза – 1000мг; Побочное: остеопороз, диабет, гипертензия.
Метилпреднизолон (метипред)15-20 мг на кг веса. Побочные эффекты: гастротоксичность, артериальная гипертензия, инфекционные осложнения.

Гормоны применяют у детей, подростков, молодых людей. Из противопоказаний – тяжелые инфекции и злокачественные новообразования.

Иммуноглобулины

Рассматриваются как терапия второй линии при РРРС. Иммуноглобулины работают хуже, чем новые ПИТРС. Но побочные эффекты у препаратов выражены слабо. Поэтому они лидеры по безопасности.

Октагам Иммуноглобулин G для внутривенного введения  Доза подбирается врачом, внутривенно.
Показания: РРРС.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты: лихорадка, озноб, повышение давления, одышка, сухой кашель.
Пентаглобин Иммуноглобулин G, А, МДоза подбирается врачом, внутривенно.
Показания: РРРС.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты: аллергия, боль в суставах и спине.
Иммуновенин  Доза подбирается врачом, внутривенно Показания: РРРС.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость Побочные эффекты: боль в животе, диарея, приливы жара, обморок
Флебогамма Иммуноглобулин GДоза подбирается врачом, внутривенно Показания: РРРС.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость и аллергия на фруктозу. Побочные эффекты: коллапс, шок и другие эффекты иммуноглобулинов
ГамунексДоза подбирается врачом, внутривенно Показания: РРРС. Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты: болевой синдром в животе, тревожность, обморок, боли в мышцах.
Интратект Иммуноглобулин GДоза подбирается врачом. Показания: РРРС . Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Побочные эффекты: гемолитическая анемия, кожная сыпь

Эффективность иммуноглобулинов ниже первой линии ПИТРС. Однако, количество побочных эффектов позволяет использовать их при легких РС. И также следует помнить, что препараты биологически активны. Сохраняется риск передачи инфекции вместе с инфузией лекарственных средств.

Симптоматическое лечение рассеянного склероза

Задача врача – сделать жизнь пациента максимально комфортной. Доказательная медицина позволяет снизить количество обострений. При этом препараты из первой линии тяжело переносятся пациентами и имеют достаточное количество побочных эффектов. Симптоматические лекарства позволяют убрать негативное воздействие самой болезни и от его лечения.

Болеутоляющие

Этот вид препаратов купирует боль и воспалительный синдром. Лекарства принимаются внутрь, есть капсулы, таблетки и саше. Существуют ректальные формы в виде свечей. Кроме того, допустимы инъекции при острых болях.

Диклофенак Используется при болях в мышцах и суставах, болевом синдроме любой локализацииПо 75 мг дважды в день или 150 мг однократно Длительность приема – не более 14 дней Нельзя применять у детей, беременных, в острую фазу язвенной болезни, при тяжелых нарушениях функции печени и почек. Побочный эффект: риск развития желудочно-кишечных кровотечений, токсическое влияние на печень, кардиоваскулярные осложнения.
Нимесулид (Нимесил, Найз) Болевой синдром воспалительной природыПо 100 мг дважды в день Длительность приема – не более 14 дней. Нельзя применять у детей, беременных, в острую фазу язвенной болезни, при тяжелых нарушениях функции печени и почек. Побочные эффекты: гастрит, язва, гепатит токсический, повышение артериального давления.
Парацетамол Низкие показатели обезболивающего действия, высокие противовоспалительные свойстваПо 500-1000 мг в день, максимальная доза 4 г. Используется в педиатрии, у подростков. Побочные эффекты: токсичен для печени, вызывает эрозии и язвы желудка.

Миорелаксанты

Снимают спазм с напряженной мускулатуры. Позволяют убрать вторичный болевой синдром на фоне мышечного спазма. Применяют толперизон, баклофен, тизанидин.

Мидокалм (толперизон) Миорелаксант центрального действияТаблетки по 150 мг * 2 раза в день, возможно внутримышечное введение. Не более двух недель. Мышечный спазм любого происхождения. Противопоказания: дети до 3 лет, миастения, индивидуальная непереносимость.
Тизанидин (Сирдалуд Тизалуд)По 4 мг 2-3 раза в день в таблетках. При мышечных спазмах скелетной мускулатуры при РС. Противопоказания: не применяют при тяжелых нарушениях почек и печени. Побочные эффекты: сонливость и головокружения.

Противосудорожные

Препараты этого ряда применяют при симптоматической эпилепсии при РС, при сильном болевом синдроме. Врачи могут назначать их при тяжелой форме бессонницы.

ФинлепсинСудороги при рассеянном склерозе. Дозу подбирает лечащий врач, препарат применяют внутрь. Применяется в детском возрасте. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, слабость.
КлоназепамТревожные расстройства, бессонница, судороги, болевой синдром. Дозу подбирает лечащий врач, принимать внутрь. Противопоказан у детей и подростков, при беременности, при нарушении функции почек, печени, глаукоме. Побочные эффекты: сонливость, вялость, дезориентация.

Ноотропные препараты

Эти лекарства улучшают умственные способности и способствуют защите мозга от неблагоприятных факторов воздействия. Уровень доказательности этих препаратов низкий.

Церебролизин Используется при повреждениях нервной ткани различного генезаНе применяется при эпилепсии и тяжелой почечной недостаточности. По 5 мл внутримышечно или по 10 внутривенно, длительность курса определяет лечащий врач. Побочные эффекты: редко появляется аллергические реакции, сыпь, лихорадка.
Кортексин Полипептиды головного мозга скотаНе применяется в случае индивидуальной непереносимости. Курс и дозу подбирает врач, только внутримышечное введение. Побочные эффекты: анафилактический шок и другие аллергические реакции.

Препараты для коррекции мочеиспускания

Средства разработаны для лечения недержания мочи. Этот симптом часто появляется при рассеянном склерозе. Увеличивает всасывание воды в почечных канальцах. Обеспечивает антидиуретический эффект на 6-14 часов.

ВазопрессинНе используют при почечной недостаточности, при гипонатриемии. Доза (в таблетках) индивидуально подбирается врачом. Побочные эффекты: головные и брюшные боли, тошнота и рвота.
ТолтеродинНе используют при миастении, глаукоме, язвенном колите. Доза (в таблетках) индивидуально подбирается врачом. Побочные эффекты: сухость во рту, головокружение, сухость глаз и диспепсия.

Вазоактивные препараты

Лекарственные средства уменьшают вязкость крови и расширяют периферические сосуды. Приток крови к органам и тканям усиливается.

Пентоксифиллин Трентал  Нарушение кровообращения.
Противопоказания: сердечная недостаточность, кровоизлияния в органы и ткани, тяжелые аритмии. Доза 5-10 мл внутривенно капельно или таблетки по 100 мг* 3 раза в день внутрь, курс лечения индивидуален.
Побочные эффекты: гипотензия, коллапс, шок
Актовегин Диавитол Стимулятор регенерации тканейНарушение кровообращения и открытые раны.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость. Доза индивидуальна, обычно применяется 10 мл внутримышечно, есть препарат в таблетках. Побочные эффекты: аллергические реакции, гипотония

Другие нейротропные препараты

Этот класс веществ косвенно воздействует на нервную ткань. Уровень доказательности препаратов низок.

Нейромидин Антихолинэстеразный препарат Восстанавливает проведение импульса по нервному окончаниюПри рассеянном склерозе для улучшения регенерации нервной ткани. Доза индивидуальна, есть пероральные и внутримышечные формы. Нельзя применять до 18 лет. Побочные эффекты: слюнотечение, потливость, сердцебиение.
Цитофлавин Витаминоподобные вещества    Неврастения при РС. Доза индивидуальна, применяют внутримышечно. Нельзя при язвенной болезни, подагре и гиперурикемии. Побочные действия: сыпь, зуд, боли в эпигастрии.

Препараты для борьбы с головокружением

Они представлены блокаторами кальциевых каналов. Во-первых, они расширяют периферические сосуды. Во-вторых, лекарства нормализуют мозговое кровообращение.

Циннаризин При нарушении мозгового кровообращенияГоловокружения и шум в ушах. Нельзя при болезни Паркинсона. Доза подбирается врачом. Побочные эффекты: утомляемость, головная боль, сонливость.
БетагистинРазличные виды головокружения. Нельзя при язве, феохромацитоме, беременности. Дозу выбирает врач. Побочные эффект


Смотрите также

От вздутия живота народные средства

От Вздутия Живота Народные Средства

Народные средства от вздутия живота Вздутие живота или метеоризм характеризуется излишним скоплением газов в кишечнике, которое может вызывать болезненные… Подробнее...
Заболевания вызывающие тошноту, диарею и повышенную температуру тела

Температура Понос Тошнота

Заболевания вызывающие тошноту, диарею и повышенную температуру тела Каждый хоть однажды сталкивался с такими неприятными симптомами, как температура, понос,… Подробнее...
Почему у ребенка зеленый понос

Понос Зеленый У Ребенка

Почему у ребенка зеленый понос Появление у ребенка зеленого поноса часто вводит в панику его родителей. Не зная причину появления поноса зеленого цвета, в… Подробнее...
Какие болезни сопровождаются поносом и рвотой

Температура Понос Рвота У Ребенка

Какие болезни сопровождаются поносом и рвотой У маленького ребенка еще только формируется защитная система организма, и… Подробнее...
Лекарство от вздутия живота

Лекарство От Вздутия Живота

Чем снять вздутие живота Вздутие живота, как его называют врачи, метеоризм, — неприятная, а главное, исключительно… Подробнее...
Причины поноса после еды

После Еды Сразу Иду В Туалет По Большому - Понос

Причины поноса после еды Некоторый жалуются, что после еды сразу идут в туалет по-большому из-за поноса. Такая… Подробнее...
Понос после арбуза

Понос После Арбуза

Какие продукты могут вызвать понос Расстройство пищеварения может возникнуть не только как реакция на отравление, но и… Подробнее...
Первая помощь ребенку при рвоте

Рвота У Ребенка Без Температуры И Поноса Что Делать - 3 Года

Первая помощь ребенку при рвоте Дети до 5 лет являются самой восприимчивой к различным вирусам и бактериям группой.… Подробнее...